求2,6-二甲基苯胺作為基因毒性雜質(zhì)的限度推算依據文件
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2,6-二甲基苯胺（CAS號：87-62-7）作為基因毒性雜質(zhì)，在中國藥典收載的某注射液品種有關(guān)物質(zhì)項下限度為0.001%，比按1.5ug/天算還要嚴格（折算為1.5ug/37.5mg=0.004%），但本人在CPDB等網(wǎng)站未查到其TD50的數據，有沒(méi)有大神指導一下？需要合理的限度推算依據文件，感謝??！
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北京伯匯生物
1. 基因毒性雜質(zhì)限度的通用制定原則 根據ICH M7和EMA指南，基因毒性雜質(zhì)的控制主要基于**毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）**概念，即終生暴露于1.5μg/天的雜質(zhì)可接受十萬(wàn)分之一的致癌風(fēng)險。計算公式為： 限度（ppm或%） = 1.5 ? μ g / 天 每日最大劑量（mg/天） × 100 限度（ppm或%）= 每日最大劑量（mg/天） 1.5μg/天 ? ×100 高劑量藥物：若藥物每日劑量較高（如1500mg），則0.001%對應15μg/天的攝入量，遠超TTC的1.5μg/天，需進(jìn)一步收緊限度以符合安全閾值。 靜脈注射途徑：直接進(jìn)入血液循環(huán)，可能導致更高的生物利用度，需降低限度以抵消暴露風(fēng)險。 長(cháng)期或慢性用藥：療程較長(cháng)時(shí)，累積風(fēng)險增加，需采用更保守標準。 (2) 人群敏感性 若藥物用于兒童、孕婦或免疫缺陷患者，可能采用額外安全系數（如10倍），將限度降至0.001%。 (3) 結構警示性 2,6-二甲基苯胺含苯胺結構（已知致突變基團），可能被歸類(lèi)為ICH M7中的2類(lèi)雜質(zhì)（警示結構但無(wú)致癌數據）。若結構類(lèi)似已知強致突變物，可能觸發(fā)更嚴格措施。 (4) 國際指南的靈活應用 ICH M7允許根據風(fēng)險調整限度。中國藥典可能綜合EMA/FDA意見(jiàn)，選擇保守策略以體現“ALARP原則”（合理可行最低限）。
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北京伯匯生物
2,6-二甲基苯胺作為基因毒性雜質(zhì)在中國藥典收載的某注射液品種中的限度為0.001%，這一限度比按1.5μg/天計算的標準（0.004%）更嚴格。限度推算依據主要來(lái)源于EMA、FDA以及ICH的相關(guān)指南和意見(jiàn)書(shū)，同時(shí)結合藥品的實(shí)際應用場(chǎng)景和風(fēng)險評估來(lái)確定，雖然在CPDB等網(wǎng)站未查到2,6-二甲基苯胺的TD50數據，但其限度標準的制定參考了國際通用標準，如EMA《基因毒性雜質(zhì)限度指南》和FDA/ICH M7指南，這些指南提供了評估和控制藥物中DNA反應性雜質(zhì)的具體方法，以限制其潛在的致癌風(fēng)險。 EMA指南 EMA的指南強調了在確定可能具有可忽略致癌風(fēng)險的突變雜質(zhì)水平時(shí)，需要考慮安全性和質(zhì)量風(fēng)險管理。該指南概述了對存在于或可能存在于最終藥物物質(zhì)或產(chǎn)品中的突變雜質(zhì)的評估和控制的建議，同時(shí)考慮了人類(lèi)使用的預期條件。 FDA指南 FDA的指南要求對藥物主文件（DMF）中的雜質(zhì)進(jìn)行完整的危害評估，包括實(shí)際和潛在雜質(zhì)的分類(lèi)。指南指出，應根據ICH M7指南第6節的要求，對雜質(zhì)進(jìn)行分類(lèi)，并提供（Q）SAR數據以支持分類(lèi)。此外，FDA強調，雜質(zhì)的分類(lèi)應基于預測或實(shí)證數據，而不是僅憑視覺(jué)檢查或陳述。 這些指南的目的是確保藥物中的基因毒性雜質(zhì)被充分評估和控制，以降低潛在的致癌風(fēng)險。
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nzy9898
限度標準 中國藥典標準：2,6-二甲基苯胺作為基因毒性雜質(zhì)在中國藥典收載的某注射液品種中的有關(guān)物質(zhì)限度為0.001%，這一限度比按1.5μg/天計算的標準（0.004%）更嚴格。 國際通用標準：根據EMA（歐洲藥品管理局）和FDA（美國食品藥品監督管理局）的指南，基因毒性雜質(zhì)的限度通常根據“可接受攝入量”（Acceptable Intake, AI）或“閾值毒性”（Threshold of Toxicological Concern, TTC）原則確定。 推算依據 EMA《基因毒性雜質(zhì)限度指南》：該指南是第一個(gè)直接針對基因毒性雜質(zhì)的監管規定，引入了“決策樹(shù)”概念，用于評估雜質(zhì)的風(fēng)險并確定其限度。 FDA/ICH M7指南：這一國際統一指導文件提供了評估和控制藥物中DNA反應性（致突變）雜質(zhì)的具體方法，以限制其潛在的致癌風(fēng)險。 PhRMA意見(jiàn)書(shū)：該文件引入了遺傳毒性雜質(zhì)的分類(lèi)以及臨床實(shí)驗材料的分期TTC概念，是基因毒性雜質(zhì)限度推算的重要參考文獻。 實(shí)際應用案例 在鹽酸布比卡因注射液的研究中，通過(guò)高效液相色譜法（HPLC）建立了2,6-二甲基苯胺含量的測定方法，并探討了其產(chǎn)生原因。這表明實(shí)際應用中，企業(yè)可能根據藥品的具體用途、臨床用途以及風(fēng)險評估，結合上述指南和意見(jiàn)書(shū)的要求，制定了更為嚴格的限度標準。 綜上所述，2,6-二甲基苯胺作為基因毒性雜質(zhì)的限度推算依據主要來(lái)源于EMA、FDA以及ICH的相關(guān)指南和意見(jiàn)書(shū)，同時(shí)結合藥品的實(shí)際應用場(chǎng)景和風(fēng)險評估來(lái)確定。
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