英國某知名機構5000元征集新藥靶點(diǎn)

賈紅軍

      治療慢性阻塞性疾病的新靶點(diǎn)：過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體

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 不知道符合要求不，請過(guò)目。

我是按照可能靶點(diǎn)，支持觀(guān)點(diǎn)的文獻以及解釋理論的文獻三部分來(lái)的

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聯(lián)合治療仍是現今治療COPD的重點(diǎn)。已有大規模臨床研究證實(shí)，不同藥物之間的聯(lián)合治療。特別是幾種支氣管擴張劑及ICS之間的聯(lián)合治療，能提高療效和依從性，降低醫療費用，同時(shí)不增加不良反應

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慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以不可逆或不完全可逆的氣流受限為特征的疾病，近年來(lái)發(fā)病率呈明顯的上升趨勢，是世界范圍內重要的致殘、致死原因。目前COPD的發(fā)病機制尚未完全明確，但慢性氣道炎癥和進(jìn)行性肺功能下降是其兩個(gè)重要特點(diǎn)。IL一8作為中性粒細胞(PMN)強趨化劑和活化劑，在
其中起著(zhù)重要作用。

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慢性阻塞性肺疾病的藥物靶點(diǎn)

1  支氣管擴張劑

1)B2 受體激動(dòng)劑: 布他林、沙丁胺醇

2)抗膽堿能藥物:Las34273, 它們與M1、M3受體結合后, 分離速度

  較異丙托溴銨慢100倍以上,從而達到阻斷M1和M3受體的作用。長(cháng)效抗膽堿藥噻托溴銨。

  新一代抗膽堿能藥還有和Las234273，其機理主要是選擇性作

  于M3受體。Las234273對M1和M3受體有高度選擇性,

  能顯著(zhù)抑制迷走神經(jīng)興奮引起的支氣管收縮。

3）茶堿類(lèi)藥物：茶堿有興奮中樞神經(jīng)系統, 改善呼吸肌

   功能, 擴張全身和肺血管,增加水、鹽排出, 改善心搏血量等

   治療作用。

2.糖皮質(zhì)激素

  AECOPD患者短期應用激素可改善肺功能,縮短康復時(shí)間, 降低住院率, 減少復發(fā)率, 提高生

  活質(zhì)量。

3.抗生素

 1）4型磷酸二酯酶(PDE4)抑制劑  PDE4是CD8+T淋

   巴細胞、中性粒細胞和巨噬細胞表達的主要PDE類(lèi)型,主

   要通過(guò)降低炎癥細胞中的cAMP水平來(lái)增強其的活性。表

   明PDE4抑制劑對控制COPD的炎癥有一定的幫助。目前

   研究較多的是第二代選擇性PDE4抑制劑西洛司特。

 2）白細胞三烯B4(LTB4)受體阻斷劑  LTB4是中性粒

   細胞的化學(xué)誘導劑和活化劑,它可以使中性粒細胞的存活

   期延長(cháng)52%。有研究報道,在COPD病人的痰液中發(fā)現存

   在LTB4水平升高,因此應用LTB4受體阻斷劑可能有助于

   控制COPD患者的炎癥。LTB4受體阻斷劑目前正在研制

   中。白三烯受體拮抗藥孟魯斯特和扎魯斯特具有抗炎及擴

   張支氣管的雙重作用,目前臨床上已用于治療支氣管哮喘。

   CAZZOLA等研究發(fā)現,服用扎魯斯特后2 h患者FEV1升

   高最明顯。結果顯示,應用LTB4受體阻斷劑可能成為

   治療COPD的有效方法。

 3）趨化因子抑制劑  中性粒細胞趨化有多種趨化因子

參與, 這些因子大多屬于CXC族, IL-8可以促進(jìn)中性粒細

胞的聚集及活化, 炎癥介質(zhì)和蛋白酶釋放, 導致肺功能下

降。CXCRl和CXCR2都屬于IL-8的受體, 在中性粒細胞上

表達的數量等同, 與IL-8結合的能力也是一樣的, 但中性粒

細胞的作用機制是通過(guò)單種或多種受體目前尚無(wú)定論。在COPD中,

最主要的成員是IL-8。COPD患者支氣管肺泡灌

洗液的IL-8水平較正常人高, 并且與疾病的嚴重性相關(guān)。

多項實(shí)驗表明,利用抗體可以拮抗特殊趨化因子的活動(dòng), 但

很多情況下活化一個(gè)受體有多種趨化因子參與, 因此需要

不同的拮抗劑。

4）蛋白酶抑制劑  正常人氣道、肺泡內的蛋白酶與抗蛋

白酶系統處于平衡狀態(tài)。當該平衡狀態(tài)被破壞時(shí), 肺實(shí)質(zhì)

的結構即被破壞和纖維化。彈性蛋白酶和蛋白分解酶由活

化的中性粒細胞釋放, 它們可使支氣管的上皮脫落, 纖毛運

動(dòng)減退, 黏液分泌亢進(jìn),致黏液潴留、細菌繁殖, 從而使炎癥

反復發(fā)作并遷延不愈。因此, 增強抗蛋白酶的活性或抑制

溶解性蛋白酶的活性在COPD治療中有相當的意義

4.其它藥物

  1）祛痰藥(黏液溶解劑)  在COPD患者的氣道內有大

量分泌物, 容易引發(fā)感染。祛痰藥的作用是溶解痰液, 有利

于氣道引流通暢, 達到改善通氣的目的, 但臨床上其效果并

不十分確切。目前常用的祛痰藥主要有: 標準桃金娘油、乙

酰半胱氨酸和鹽酸氨溴索等。吉諾通是通過(guò)從桉樹(shù)葉中提

取的標準桃金娘油中制備的一種口服軟膠囊, 其作用主要

是堿化黏液, 降低黏液的黏滯性, 通過(guò)調節黏液分泌, 增強

纖毛活性, 同時(shí)還有抗菌、抗氧化作用, 是一種全面黏液

纖毛清除系統功能恢復藥。

2）  免疫調節劑  使用免疫調節劑,提高機體抵抗力, 可

能對減緩AECOPD患者的病情進(jìn)展有一定的作用。因療效

不明, 不作常規使用。

3）疫苗  大量臨床證明, 通過(guò)接種流感疫苗, 可減少

COPD患者的嚴重程度, 降低死亡率, 肺炎球菌疫苗已在

COPD患者中應用,但目前療效尚不確切。

4）中藥  中醫學(xué)認為COPD屬于咳嗽、喘證、肺脹等范

疇。急性加重期以標實(shí)為急, 以清熱滌痰活血、宣肺降氣立

法,兼顧氣陰; 穩定期以益氣(陽(yáng))養陰為主, 兼祛痰活

血。

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                                     治療COPD新靶點(diǎn)和新思路

        治療COPD新靶點(diǎn)和新思路是通過(guò)新型支氣管擴張劑、蛋白酶拮抗劑、廣譜抗炎藥物、炎癥介質(zhì)拮抗劑、抗氧化劑、大環(huán)內酯類(lèi)、肺再生等來(lái)治療COPD，其藥物靶點(diǎn)及分子機制主要為擴張氣管、抑制彈性蛋白酶等機理。

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應征任務(wù)，慢性阻塞性肺疾病治療新靶點(diǎn)推薦，具體內容見(jiàn)附件。

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